Początki przyszłych struktur Regionu Środkowo-Wschodniego sięgają fali strajków, która 8 - 24 lipca 1980 r. objęła ponad 150 zakładów pracy i utrwaliła się w lokalnej tradycji i historiografii jako Lubelski Lipiec. Ich przyczyną – podobnie jak innych lipcowych strajków w kraju – była podwyżka cen niektórych artykułów mięsnych oraz wprowadzenie nowego systemu naliczania wynagrodzeń przez niektóre zakłady przemysłowe. 11 lipca 1980 r. w WSK Świdnik podpisano pierwszego tego lata pisemne porozumienie władz ze strajkującymi pracownikami. 18 – 19 lipca 1980 r. strajk w Lublinie przybrał znamiona strajku powszechnego (strajkował m.in. węzeł PKP, komunikacja miejska i transport zaopatrzenia sklepów).
Tworzenie regionalnych struktur zapoczątkowano powstaniem 10 września 1980 r. w Świdniku Międzyzakładowego Środkowo-Wschodniego Komitetu Założycielskiego NSZZ, występującego później pod nazwą Międzyzakładowy Komitet Założycielski NSZZ „Solidarność” Regionu Środkowo-Wschodniego (w krótszej wersji: MKZ – Lublin NSZZ „Solidarność”). Po raz pierwszy w historii wobec Lubelszczyzny użyto określenia „Środkowo-Wschodni”, którego pomysłodawcą był Jan Nakonieczny z Puław. Na czele MKZ stanęli: przewodniczący Czesław Niezgoda oraz zastępcy: Stanisław Daniel i Ryszard Kuć. W ciągu jesieni 1980 r. region skupił wokół siebie struktury związku w historycznych granicach Lubelszczyzny, z terenu ówczesnych województw: lubelskiego, zamojskiego, chełmskiego oraz częściowo bialskopodlaskiego i siedleckiego. W styczniu 1981 r. odłączył się MKZ w Chełmie (wraz z Krasnymstawem i Rejowcem) tworząc osobny Region Chełmski.
Od 27 września 1980 siedziba władz regionu mieściła się przy ul. Okopowej 7, następnie od lutego 1981 r. – przy ul. Królewskiej 3 (do dziś siedziba Zarządu Regionu). W nocy z 6 na 7 lutego 1981 r., doszło do zmian personalnych we władzach MKZ. Przyjęto rezygnację przewodniczącego Czesława Niezgody oraz jego zastępcy Stanisława Daniela. Nowym przewodniczącym został Jan Bartczak.
W grudniu 1980 zainicjowana została Wszechnica Związkowa, mająca szkolić kadry związkowe. Głównym pomysłodawcą był dr Adam Stanowski z KUL. Zadanie zorganizowania wszechnicy powierzono dr Zygmuntowi Łupinie. Najwcześniej rozpoczęła działalność Wszechnica Nauczycielska, w ramach której m.in. opracowano i wydano program nauczania historii najnowszej po roku 1944. We wrześniu 1981 r. powołano Uniwersytet Ludowy, skierowany na potrzeby środowiska wiejskiego. W październiku 1981 r. uruchomiono Ośrodek Studiów Związkowych. Najbardziej popularnymi formami oddziaływania były tzw. wykłady ogólnozwiązkowe oraz otwarte prelekcje dla mieszkańców. W ramach wszechnicy, 12 czerwca 1981, zorganizowano na KUL spotkanie z poetą-noblistą Czesławem Miłoszem.
W lutym 1981 powołano do życia Ośrodek Badań Społecznych w Lublinie, pomyślany jako stały organ, gromadzący dane i przygotowujący analizy potrzebne do negocjacji z władzami państwowymi. Pracami ośrodka kierował Sekretariat OBS, na którego czele stał Lesław Paga. Największym przedsięwzięciem organizacyjnym ośrodka było zorganizowanie w Lublinie we wrześniu 1981 konferencji programowo-naukowej nt. „Praca ludzka”.
25-27 kwietnia i 16-17 maja 1981 odbyło się w hali „Avia” w Świdniku I Walne Zebranie Delegatów NSZZ „S” Regionu Środkowo-Wschodniego, który zrzeszał wówczas 332 tys. związkowców, skupionych w 1300 organizacjach zakładowych. Zjazd zwrócił się do Sejmu PRL o uwolnienie więźniów politycznych i zaniechanie represji wobec opozycyjnych działaczy politycznych, społecznych i związkowych. Upomniano się o zasadę wolności słowa, prawo do informacji oraz swobodny przepływ myśli i idei jako niezbędne elementy demokratycznego funkcjonowania społeczeństwa. Postulowano opracowanie w ministerstwie oświaty nowego programu wychowania młodego pokolenia Polaków, uwzględniającego tradycje narodowe, wartości etyczno-moralne tkwiące w religii oraz potrzebę umacniania więzi rodzinnych. Patronatem objęto rodzący się ruch harcerski, w tym Krąg Instruktorów Harcerskich „Zawisza”.
W drugiej turze, w demokratycznych procedurach, wyłoniono 61-osobowy Zarządu Regionu. Przewodniczącym został Jan Bartczak. Na pierwszym posiedzeniu, 22 maja, Zarząd Regionu wyłonił 11-osobowe Prezydium, w którym, oprócz Bartczaka, znaleźli się: Ryszard Jankowski (zastępca przewodniczącego ds. informacji i propagandy), Stanisław Węglarz (zastępca przewodniczącego ds. interwencji), Janusz Karpiński (zastępca przewodniczącego ds. socjalno-bytowych), Ryszard Kuć (sprawy organizacyjne i kontakty zagraniczne) i Jan Kozak (sekretarz) oraz Jerzy Bartmiński, Andrzej Jóźwiakowski, Krystyna Murat, Norbert Wojciechowski i Włodzimierz Blajerski.
W czerwcu 1981 Rada ds. Rodziny działająca przy Zarządzie Regionu zainicjowała powstanie Ruchu „Solidarność Rodzin”, inspirowanego społeczną nauką Kościoła. Ideę ruchu wpisano do Uchwały Programowej I KZD.
Ważną rangę nadano obchodom I rocznicy lipcowych strajków 1980. Odprawiono wówczas pierwsze msze św. na terenie „socjalistycznych” zakładów pracy. Odsłonięto pomniki w WSK Świdnik i przy LZNS w Lublinie oraz tablicę w FSC Lublin. Najbardziej okazały – Krzyż Doli Kolejarskiej – na terenie Lokomotywowni PKP Lublin ukończono i odsłonięto w dniu św. Katarzyny, patronki kolejarzy (25 listopada 1981 r.).
Najważniejszym pismem związkowym regionu był ukazujący się od października 1980 „Biuletyn Informacyjny Międzyzakładowego Komitetu Założycielskiego NSZZ „Solidarność” Region Środkowo-Wschodni”, od maja 1981 jako „Biuletyn Informacyjny NSZZ „Solidarność” Region Środkowo-Wschodni”, a przejściowo we wrześniu – październiku 1981 jako pismo „Wprost”. Od czerwca 1981 oficjalnym organem Zarządu Regionu pełnił „Informator”, wydawany przez Biuro Informacyjne ZR. Jednym z najbardziej znanych pism w regionie (a także w kraju) stał się „Biuletyn Informacyjny NSZZ „Solidarność” Ziemi Puławskiej”, publikujący odważne satyryczne rysunki polityczne. Ważne miejsce na rynku prasowym regionu zajęło „Pismo Związkowe”, a potem „Biuletyn Związkowy”, utrwalony w późniejszej świadomości pod używanym od listopada 1981 tytułem „Grot”. Najbardziej ambitnym przedsięwzięciem prasowym, pod względem treści i objętości, było pismo „Miesiące. Przegląd Związkowy. Do czytelników dotarł tylko pierwszy numer poświęcony strajkom Lubelskiego Lipca. Kolejny numer, ukończony na początku grudnia 1981, został w całości skonfiskowany przez SB.
Najgłośniejszą akcją protestacyjną w regionu był strajk lubelskich nauczycieli 19 listopada – 2 grudnia 1981. Miał on charakter „czynny” i polegał na organizowaniu dla młodzieży dodatkowych lekcji dotyczących „białych plam” z historii najnowszej i literatury, zamiast przedmiotów ideologicznych. Protest objął 25 szkół ponadpodstawowych w Lublinie oraz pojedyncze placówki w Świdniku (2), Kraśniku (1) i Dęblinie (1).
27 listopada 1981 Zarząd Regionu podpisał porozumienie z wojewodą lubelskim o powołaniu Rady Społeczno – Gospodarczej, w celu poprawy sytuacji rynkowej i budownictwa mieszkaniowego oraz zapobieganie konfliktom społecznym i ich rozwiązywanie.
Marcin Dąbrowski